El primer antecedente de un club de fútbol de la universidad data de 1908, cuando participaron de la primera división de la Asociación Nacional de Football, entidad paralela a lo que fue la Asociación de Fútbol de Santiago.
La fundación, eso sí, se realizó el 21 de abril de 1937, año en el que comenzaron su participación en lo que fue la Serie B de la Asociación de Fútbol Profesional. En aquel año jugaron su primer clásico universitario ante Universidad de Chile.
Su ingreso a la primera división se postergó hasta 1939, y en aquella campaña finalizaron en la cuarta posición.
En los años 40 destacó el retorno al país de Sergio Livingstone al club, logrando su primer torneo nacional en 1949, derrotando en la penúltima fecha del torneo a Audax Italiano, en una campaña donde destacaron nombres como Fernando Riera, José Manuel "El Charro" Moreno y Andrés Prieto.
Los años 60 lograron dos títulos (1961 y 1966), además de tres semifinales en Copa Libertadores (1962, 1966 y 1969), pero las deudas afectaron al equipo y en 1973 descendieron a la segunda división, retornando dos años después de la mano de Alberto Fouilloux, Oscar Wirth, Gustavo Moscoso y Eduardo Bonvallet.
Los años 80 vieron el renacer del elenco capitalino, que logró su cuarta semifinal de Copa Libertadores en 1984, bajo el mando de Ignacio Prieto y con jugadores de la talla de Jorge "Mortero" Aravena, Miguel Angel Neira y Marco Antonio Cornez.
Pero el hito que marcó esta época de los cruzados fue la inauguración del Estadio San Carlos de Apoquindo, que se realizó el 4 de septiembre de 1988 en el sector oriente de Santiago.
En los 90, la final de Copa Libertadores en 1993 fue un gran hito para el club, tras la obtención del título del torneo por Colo Colo dos años antes, pero se quedaron cortos tras caer en la definición ante Sao Paulo. En esta época llegaron figuras de la talla de Alberto Acosta y Néstor Gorosito, quienes llevaron a un nuevo nivel al equipo, que logró la Copa Interamericana en 1994.
En el inicio del nuevo milenio, lograron los torneos de 2002 y 2005, mientras que llegaron a las semifinales de la Copa Sudamericana en 2005, perdiendo ante Boca Juniors en una cerrada serie. Su último título de torneo nacional lo logró en 2010, triunfando en el torneo anual ante Colo Colo.
Tras seis años de sequía y varios campeonatos culminando en el segundo puesto, se hizo imperioso sumar un nuevo título para recuperar la confianza, algo que finalmente se logró con Mario Salas al mando y con Nicolás Castillo, Jeisson Vargas y Cristopher Toselli como líderes del equipo, en el Torneo de Clausura 2016.
Pero el plantel de Mario Salas no había culminado su labor y en el siguiente campeonato, con un inspirado José Pedro Fuenzalida y un alto rendimiento de Diego Buonanotte, Enzo Kalinski y Castillo, la UC logró su primer bicampeonato de la historia y su duodécima estrella de la historia.
- Palmarés de la UC:
Primera División: 1949, 1954, 1961, 1966, 1984, 1987, Apertura 1997, Apertura 2002, Clausura 2005, 2010, Clausura 2016, Apertura 2017.
Copa Chile: 1983, 1991, 1995, 2011.
Supercopa de Chile: 2016.
Copa de la República: 1983.
Segunda División: 1956, 1975.
Copa Interamericana: 1994.